《自然》：阿尔兹海默传染假说新证据！放置30年的β淀粉样蛋白竟也能引起小鼠脑血管淀粉样病变丨科学大发现

要说那种疾病最可怕，奇点糕觉得还是阿尔兹海默病（AD）。它会慢慢吞噬你的认知，不认得周围的人，不记得过去的事。

如果，这种可怕的病在某些情况下还能传染呢？

近日，伦敦大学的Silvia Purro和John Collinge等的研究再次证明了阿尔兹海默病可能具有传染性，30多年前的β淀粉样蛋白，时至今日依然能在模型小鼠的脑中，诱导出β淀粉样蛋白的沉积。相关文章发表在Nature上[1]。

一位患有AD的画家的3幅自画像

网络上曾经有种戏谑的说法，说成功男人的标准是3个180，其中就有身高180cm这一条。长高些似乎是不少人天生的期望。在1958年，就有人开始使用生长激素，来帮助一些身材矮小的儿童长高[2]。

然而当时的生长激素，只能从人类尸体的脑垂体中提取，被称为尸源性人生长激素（c-hGH）。到了1985年，英国和美国报道了4例曾注射过c-hGH的患者，患上了十分罕见的克雅病[2]。后来，全球范围内有超过200人死于c-hGH引起的克雅病。

克雅病是一种传染性的神经退行性疾病，由一种可以自我复制的蛋白质——朊病毒引起，最初发现于巴布亚新几内亚的食人部落中[3]。朊病毒是一种错误折叠的PrP蛋白，除了自身犯错，它还会把体内正常的PrP蛋白带上歪路，也发生同样的错误折叠，最终在脑内堆积，形成海绵样空洞。

Creutzfeldt（左）和Jakob（右）

2015年，Collinge的课题组解剖了8名36~52岁的克雅病患者的尸体[4]，他们都曾在童年接受过尸源性人生长激素的治疗。Collinge意外的发现，其中4人的大脑中，除了克雅病相关的病变，还有大量的β淀粉样蛋白（Aβ）沉积。这4人中，3人的皮层和脑膜里也有广泛的脑血管Aβ病变（CAA），剩下1人也有局部的CAA。

在另外的4人中，也有2人有局灶性的Aβ沉积，还有1人的PrP斑块中有Aβ，只有1人的大脑中没发现Aβ。

β淀粉样蛋白的沉积是阿尔兹海默病的一个标志。虽说这些病人并不完全符合阿尔兹海默病的神经病理学诊断标准，但如果不是他们在相对年轻的时候就死于克雅病，他们可能已经满足这一标准了。

要知道，36~52岁的年龄，对于阿尔兹海默病来说还相当年轻。在这个年龄段没有克雅病的人的大脑中，出现大量β淀粉样蛋白沉积的概率不到4%[5]。莫非除了朊病毒，β淀粉样蛋白也能通过尸源性人生长激素的注射传播？

Aβ沉积和PrP斑块

Purro在小鼠模型中进行了验证。

研究人员先向表达人淀粉样前体蛋白的小鼠脑内注射了阿尔兹海默病患者的大脑匀浆，120天后，小鼠脑膜血管和脑实质里果然出现了大量的β淀粉样蛋白沉积。

作为对比，注射正常人脑匀浆或PBS的对照组小鼠，以及注射了AD患者脑匀浆的野生型小鼠，都没有出现Aβ沉积。这也证明外源的Aβ不是自己沉积造成的脑淀粉样变，而是跟朊病毒一样，作为“种子”，引起了脑内淀粉样前体蛋白向致病的β淀粉样蛋白的转变。

在英国公共卫生部门，研究人员幸运的找到了几瓶当年留下来的尸源性人生长激素，其中就有此前他们解剖的8名克雅病患者所用的批次。

向小鼠脑中注射c-hGH后240天，小鼠的脑膜血管和脑实质里也出现了大量的β淀粉样蛋白沉积，而注射重组人生长激素的小鼠没有出现这样的病变。c-hGH中混有的Aβ确实能像朊病毒一样传播。

有趣的是，这些c-hGH中还检出了另一种跟阿尔兹海默病关系密切的蛋白——tau蛋白，但在研究人员之前解剖的8名患者的大脑中，没有检测到tau蛋白的沉积。下一步研究的重点，或许就是确认下tau蛋白是不是也有可能通过类似途径传播。

接种了r-hGH（上）和c-hGH（下）的小鼠的脑切片，

从左至右分别显示整体剖面、CAA、小脑，棕色为β淀粉样蛋白

研究中所用的c-hGH，自20世纪80年代中期送到英国公共卫生部门后，就一直是常温保存，30多年后依然具有致病能力，这也再一次证明了β淀粉样蛋白的稳定性。而此前也有试验发现，95℃10分钟[6]，或者甲醛处理[7]，都不会让β淀粉样蛋白失活。

对于这样的结果，我们也不用过多的担心。毕竟，像试验中那样大脑直接接触感染源的机会，在日常生活中几乎不存在。此前也有试验证明[6]，口服或者外周接触（包括角膜接触、外周的伤口等）并不会传播Aβ。

目前，还没有证据表明阿尔茨海默病在正常条件下具有传染性，也没有流行病学研究的支持性证据表明它具有传染性，但对于脑血管淀粉样病变和阿尔兹海默病在脑外科手术中的医源性传播的风险，或许需要进一步的评估。毕竟在接受硬脑膜移植的病人中，已经发现过β淀粉样蛋白的传播案例[8]。

在2015年的研究发表后，Collinge 就曾经申请过一项开发外科器械的净化技术的课题，但没有获得通过：“我们提出了一个重要的公共卫生问题，令人沮丧的是，这个问题还没有得到解决。”

希望这项研究发表后，Collinge能如愿。

编辑神叨叨

想不到AD也可能有传染性，更多想不到的科学发现尽在瞬息

参考文献：

1. PURRO S A, FARROW M A, LINEHAN J, et al. Transmission of amyloid-β protein pathology from cadaveric pituitary growth hormone[J]. Nature, 2018.

2. Swerdlow A J, Higgins C D, Adlard P, et al. Creutzfeldt-Jakob disease in United Kingdom patients treated with human pituitary growth hormone[J]. Neurology, 2003, 61(6): 783-791.

3. Sikorska B, Liberski P P. Human prion diseases: from Kuru to variant Creutzfeldt-Jakob disease[M]//Protein Aggregation and Fibrillogenesis in Cerebral and Systemic Amyloid Disease. Springer, Dordrecht, 2012: 457-496.

4. Jaunmuktane Z, Mead S, Ellis M, et al. Evidence for human transmission of amyloid-[bgr] pathology and cerebral amyloid angiopathy[J]. Nature, 2015, 525(7568): 247-250.

5. Braak H, Braak E. Frequency of stages of Alzheimer-related lesions in different age categories[J]. Neurobiology of aging, 1997, 18(4): 351-357.

6. Eisele Y S, Bolmont T, Heikenwalder M, et al. Induction of cerebral β-amyloidosis: intracerebral versus systemic Aβ inoculation[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2009, 106(31): 12926-12931.

7. Fritschi S K, Cintron A, Ye L, et al. Aβ seeds resist inactivation by formaldehyde[J]. Acta neuropathologica, 2014, 128(4): 477-484.

8. Kovacs G G, Lutz M I, Ricken G, et al. Dura mater is a potential source of Aβ seeds[J]. Acta neuropathologica, 2016, 131(6): 911-923.

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本文作者  |  孔劭凡

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